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邱仁宗:人胚基因修饰进展与科学-伦理对话

转发一篇邱仁宗教授在》健康报》发表的的文章 ,探讨人类基因修改的重大伦理问题。

一、前言

2015年4月23日《蛋白质和细胞》杂志发表我国科学家首次成功修饰人胚基因的论文后,引起了科学界的争议,这是一件好事。这无损于我国科学家的成就,但有利于我们对此技术进行全面的评价及其可能的应用作多方面的考虑。在媒体报道以及争议双方表达的意见中,我们可以看出人们对基因修饰的伦理学讨论的历史和进展存在着一些不理解甚至误解之处。希望我这篇文章能够增进理解,并推进我国科学家、伦理学家、科技管理者、媒体和公众之间的沟通和讨论。

二、背景 对人胚基因修饰的伦理学讨论是基于国际科学界对基因治疗伦理问题的长期考虑和反复研讨。基因治疗开始于20世纪70年代。基因治疗指通过加入遗传物质并促其表达来重建或纠正丢失或异常的基因功能,或干扰引起疾病的过程,来纠正或预防疾病。现在许多人用基因转移或修饰来代替基因治疗这一术语,因为基因转移或修饰不总是为了治疗,也可以用于增强。基因增强是指类似的遗传物质转移,目的是为了改善非病理性的人类性状(如身高、发色、夜视、抗艾滋病等)。

体细胞的基因修饰是不能遗传的,生殖系基因修饰则是可遗传给后代的。 经过许多年的讨论,大多数科学家和生命伦理学家一致同意对不同变量的基因修饰研究的伦理地位优先次序应如下表(基因转移或修饰的矩阵):

治疗   增强

体细胞               1        3

生殖系               2        4

其结论大致为:(1)体细胞基因治疗的临床研究(排列为1),是可以得到伦理学辩护的,目前体细胞临床研究已经取得重要成果:(2)非医学目的,即改善非病理性形状的基因修饰,不管是体细胞还是生殖系的基因修饰目前都不应该予以考虑,应该将其排除在研究以外(包括体外的和动物的研究,排列为3、4);(3)由于以下理由生殖系基因修饰目前不能进行临床试验(排列为3):不能保证将基因引入受精卵或生殖细胞对后代不造成伤害;结合进生殖细胞基因组的遗传物质可能正好在该基因会造成伤害或干扰其他基因正常功能的位置上;如果一旦给后代造成伤害,这种伤害将遗传下去,不可逆转;由于生殖系细胞治疗不确定、未知的因素太多,已知的成本/效益分析、风险评估等方法不适用,应该对它实行“有罪推定”(guilty until proven innocent)的政策,即在支持者有责任提供不会对后代造成严重伤害的证据后方可进行临床研究。

两位基因治疗先驱科学家 Anderson 和 Friedman规定了生殖系基因治疗的条件:经过若干年的体细胞基因治疗经验清楚地证实体细胞基因治疗是安全和有效的;充分的动物实验证明在人体上使用同样的载体和程序,生殖系基因治疗是可复制的、可靠的和安全的;由于将影响未来世代,必须有公众的批准,基因库为社会所有成员所有,因生殖系基因治疗将影响基因库,公众应完全了解这种治疗的含义,仅当知情的公众通过种种途径表达他们的支持,才能开始临床试验。Anderson进一步指出,在生殖系基因治疗的临床试验前,动物研究应该表明:新基因能够进入正确的靶细胞,并呆在那里时间足够长以便产生有效作用;新的基因能在细胞中以合适的水平表达;新基因不会伤害细胞和动物。然而,英国批准使用线粒体转移技术来对生殖系进行基因治疗,以预防线粒体病在后代发生,给生殖系基因治疗的屏障打开了一个小小的缺口。这是一个缺口,因为如果允许,用线粒体转移技术来对生殖系进行基因治疗,那就突破了上述科学家约定的规定。但那是一个小小的缺口,因为线粒体DNA与核内基因组是相对隔离的,所占DNA总体比例很小,如果线粒体移植发生负面作用,对基因组的影响不大。而且在英国国会通过批准决议前,先有纳菲尔德生命伦理学理事会的详尽而立论有据的伦理和政策报告,后有英国社会各界的广泛而充分的讨论,从而在实质伦理和程序伦理方面全社会达成了广泛的一致意见。

三、暂停人胚基因修饰研究的伦理考量 自从2013年以来,科学家一直在使用 CRISPR/Cas系统来进行基因编辑,即增加、中断或改变特定的基因序列。CRISPRs全称为规律成簇间隔短回文重复(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats),这是一类广泛分布于细菌和古菌基因组中的重复结构。CRISPRs可用来进行基因组编辑,这种方法更便宜、更快和更精确,但有脱靶的缺点。2013年1月,哈佛大学的遗传学家George Church 和他的同事利用CRISPR方法,成功编辑了几种不同的人类细胞系的基因组,其中包括诱导多能干细胞iPS;另外一篇Science文章则首次证明了Cas9 核酸酶确实能用于编辑哺乳动物细胞基因组。过去CRISPR和Cas9被一并使用于体外人体细胞和动物胚胎,成功应用于人胚则是我国科学家首开的先河。 2015年3月19日18位著名科学家、法学家和伦理学家(包括我的朋友,威斯康辛大学的女权主义法学家Alta Charo教授在内)在《科学》杂志的在线“政策论坛”发表了一项声明,题为“前往基因组工程和生殖系基因修饰的审慎道路”( A Prudent Path Forward for Genomic Engineering and Germline Gene Modification),建议“采取步骤强有力地阻止将生殖系基因组修饰应用于人进行临床应用,然而应在科学和政府组织之间对这类活动的社会、环境和伦理含义进行讨论。”这里需要澄清的是:

(1)这里要“阻止”的是包括以增强为目的以及以预防疾病为目的的生殖系基因修饰:

(2)这里要“阻止”的是这种技术的临床应用,不阻止非临床的应用,不禁止对细胞、细胞系或组织的研究,甚至不禁止对可能成为生殖系一部分的细胞、细胞系和组织的研究,例如对人的胚胎干细胞系、人的诱导多能干细胞系的研究,直接对卵和精子的前驱细胞,甚至直接对人卵和精子的研究。

然而,声明没有谈及人胚胎的体外研究问题,因为对此有争议。有人认为人胚就是人;而其他人则认为不是,包括植入前或在植入后到分娩之间任何时刻。在我国占主流地位的生命伦理学家均认为,人胚还不是人,即使人胎儿也不能作为人来对待,然而人的胚胎和胎儿都有一定的高于无生物的道德地位,没有充分的合适的理由不能随意操纵、抛弃和破坏。为了治愈遗传病以及其他疾病,应该是允许对人胚进行研究的一个站得住脚的理由。但是考虑到一个社会中不同人群对人胚持有不同的价值观念,在研究之前科学家与伦理、法律和社会学专家以及公众代表进行充分的讨论,也许是上乘之举,这可以从他们那里获得支持,避免误解,并有利于社会的凝聚。其次,这个声明是否仅仅涉及人的生殖系基因组修饰?不完全,因为这可用于非人机体的基因组修饰为有利于环境和人类社会提供重新塑造生物圈的方法。第三,这个声明仅仅有关CRISPR-Cas9吗?显然不是。任何可代替或补充 CRISPR/Cas9的其他基因组工程技术,在没有新的证据证明情况不同之前,都应该受到与CRISPR/Cas9同样的对待。

我们应该怎样正确看待这个声明呢?(1)由于种种的理由,在可预见的未来,人的生殖系基因组修饰还不会出现在我们的工作日程上,例如这样做要有完全准确和安全的基因组编辑技术,目前的CRISPR/Cas9技术还远远做不到,因此重大的安全问题没有解决,为此我们也许需要在很长时间内进行人组织的体外研究和包括灵长类或猿类在内的非人动物研究,获得该技术安全和有效的证据;其次,以医学为目的的基因组修饰的需求也许不会太大,可以想到的除地中海贫血症外,可能还有亨廷顿舞蹈症、囊性纤维化以及乳腺癌等(关于线粒体病,前面已经讨论过)区区几种疾病;第三,非医学目的基因组修饰的需求,例如要求制造超人,也就更小了;第四,对这项技术的争议会长期化,除了安全和有效问题外,还有这项技术的受益如何公平分配以及如何不因这项技术的应用而使社会不公正恶化等等。

(2)人的体细胞基因组修饰就是体细胞基因治疗,已经进行了35年之久,需要大量使用基因组编辑技术,其中有些已经进入II期和III期临床试验,有些已经批准临床应用,这早已不存问题和争议。

(3)有些专家认为CRISPR、Cas9 和其他基因组编辑方法对我们世界的最大威胁是非人生物基因组修饰。如果我们要消灭疟疾、黄热病和登革热,我们要对蚊子进行基因组修饰,如果我们要生产生物燃料,我们要对藻类进行基因组修饰,我们要让绝灭的候鸽复活,我们要对带尾鸽进行基因组修饰,我们要创造独角兽,我们对马进行基因组修饰,于是我们重新塑造了生物圈,如果不加控制或不能控制,自然界会变成什么,人类是否能适应?因此,建议对非人基因组修饰进行必要的规范和管控。

四、开展科学与伦理的对话 现在让我们来考查一下对我国科学家成功应用CRISPR/Cas9于人胚胎基因组的评论,看看哪些缺乏根据,哪些可以成立?但首先我想指出一点,有些人将伦理学与宗教混为一谈。医学伦理学及其扩展生命伦理学是具有规范性、理性、应用性、对科学或经验证据知情和世俗性学科,现代医学伦理学或生命伦理学从《纽伦堡法典》开始,该法典包含的不伤害、有益于人,尊重人的自主、权利和尊严以及知情同意,公正对待人这些基本价值是不会改变的,但这些价值的优先次序以及其内涵会随情境的变化而变化。宗教可能对特定的科学家和伦理学家肯定有影响,但对这门学科的发展以及科学家与伦理学家集体制订的规则不起决定作用。前面两节中提出的一些规范或声明都是根据上述的基本价值或伦理原则为准绳的,宗教在其中没有任何地位。同样文化差异也不起决定作用,因为人类基因组以及人体的结构和功能在各种族和族群之间大同小异,个体差异大于种族、族群差异。那些认为,“比起西方科学家,亚洲科学家在人类胚胎研究和实验上享有更大的自由,因为亚洲对这类研究有更少的宗教禁忌"的看法,失之片面,也许根本原因是亚洲科学家没有受过宗教改革、文艺复兴和启蒙运动的洗礼,才会有黄禹锡和小保方晴子的丑闻,以及中国大陆数百家医疗机构开展没有得到证明和不受管制的所谓“干细胞治疗”的史无前例的违规案件,到现在也没有得到严肃处理。

根据上述的国际规范和近日的声明,以及生命伦理学的基本原则,我国科学家利用 CRISPR/Cas9技术在不可存活的人的三原核胚胎进行基因组编辑的研究,完全是可以得到伦理学辩护的。理由1:这种研究有利于改善基因组编辑技术(例如使之更有效、更迅速、更便宜,减少脱靶性),从长远来说有利于预防人体遗传性疾病,为有可能来自遗传病家庭的孩子造福。理由2:我国科学家明确指出,这是研究,不是临床应用, CRISPR/Cas9这项技术目前还很不成熟,用于临床还为时太早。理由3:我国科学家使用的是不能存活的三原核合子胚胎,因而不会造成伤害。当然使用病理性的三原核合子胚胎,会引起一个其研究结果在多大程度可以推论到正常胚胎上的问题。这是从事这项研究的科学家必须考虑的一个问题。国际学界以及权威性杂志事实上也都默认这项研究在伦理学上可得到辩护这一点。但是有些科学家认为,为了避免伦理争议,我们使用“不健康”、“不正常”的人胚,这是值得商榷的。问题(1)什么是不正常或不健康的胚胎?带有某些基因缺陷的是否就是不健康、不正常的胚胎?其实,我国许多生命伦理学家认为,即使是正常的健康的胚胎,在特定条件下用来进行研究也是在伦理学上可以得到辩护的,例如治疗性或研究性胚胎干细胞研究;(2)人们在伦理学上关注的是“人”胚,但三原核胚胎也是人的胚胎,因此如何避免伦理争议。我们不是消极地企图避免伦理学争议,而是面对伦理学争议,按照伦理学基本原则进行有力的论证。有些国外科学家认为这项研究存在跨越修饰人类生殖系这一边界的基本伦理问题。这一评论言之过早。因为我国科学家既没有从事人胚基因组修饰的临床试验,更没有从事其临床应用,仅仅是在不可存活的胚胎上进行体外研究。因此,只是在准备跨越这条边界,而实际上尚未跨越。如果这项技术能够发展到安全而有效,为什么不能像线粒体转移技术进行一番跨越呢?与只顾进行道德说教的道学家顽固坚持过时的教条不同,生命伦理学的基本价值和基本原则虽然不会改变,但根据这些价值和原则在某一情境下制订的规范、规则和标准要随科学技术的进展而完善、修改、补充,并在一定条件下容许突破,容许例外对待。

但是在另一方面,有的人过于乐观。有人说,“这里完全没有道德问题”。可能说这句话的人不知道什么是道德问题。所谓道德问题或伦理问题是我们应该做什么(实质性伦理问题)和我们应该如何做(程序性伦理问题)。实际上,从事这项研究的我国科学家仔细考虑了使用不可存活的三原核胚胎,一再强调这是体外研究,不是试图应用于临床,这正是对其中的道德或伦理问题做了认真的考虑后做出的妥善安排。有人说,这项技术与体外受精更为相似,这种比拟是不能成立的。体外受精是成熟技术,已经在全世界广泛应用于临床,并且有过硬的证据证明它是安全而有效的,而不会引起生殖系的改变。而目前的基因组编辑技术还很不成熟,其可能产生的受益和风险很不确定,我们不但不能确切知道编辑后基因能否表达,表达后对人胚胎是否有益,会不会触发正常基因发生突变,而且我们可能连我们应该知道哪些事情也不知道。同样的过于乐观的态度表现在有的科学家说,一旦我们理解其生物学基础,我们就会接受改善人的健康和延长寿命或消灭癌症等疾病的基因修饰,可是从理解生物学基础到对人的生殖系进行基因修饰,将有很长的路要走,而首先要过的关是有充分的科学证据证明它对人体安全和有效,风险最小化,风险-受益比被控制在可接受的范围内。还有些科学家认为,如果没有其他可供选择的干预措施,只要技术完善,我们就应该考虑人的生殖系或早期人胚的基因组工程。这意味着人的生殖系基因组修饰可用作创新疗法或试验性治疗,但创新疗法或试验性治疗有一系列的科学和伦理要求,包括体外和动物研究的阳性结果,治疗方案的伦理学审查,有效的情同意过程等等,不仅仅是没有其他可供选择的办法可得这一负面条件。还有的科学家认为,人的生殖系和早期胚胎的基因组工程技术可为遗传病和改善健康提供解决办法,为人类在未来面临不可预测的毁灭性选择压力下使我们物种的生存发挥必不可少的作用。但科学不是未来学,需要证据和论证。有什么科学证据和理由认为人类在未来的什么时候,面临什么样的毁灭性选择压力,以及这些压力会使人类的生存发生了问题,如果提不出可靠的科学证据和理由,就会成为威胁社会或病人去接受生殖系基因组修饰的口实,这不是一个科学家应该做的事。

正因为如此,有些国外科学家在评论中客气地进行提醒,对我们是有益的。哈佛一位科学家说,这项研究既是一个里程碑,又是一个警世故事,对于认为这项技术已经准备好接受其消灭疾病基因检验的医生来说,这是一个严厉的警告。他是指这项研究的成功率低,也可能在修正老的致病基因时却产生新的致病基因,在脱靶后在其他地方插入新的DNA引起疾病;而且可能更加危险的是,有些人利用这比较简单的技术,去从事有恶意目的的研究,从而危害社会、危害人类。

我认为,在我国将这项技术的研究暂时停下来进行一些反思也是有益的,在这个暂停时间内,我们可以思考和研讨:(1)在体外胚胎和动物进行生殖系基因组修饰的研究可能会有什么样的伦理问题?包括应该做什么、不应该做什么的实质性伦理问题以及我们应该怎样做的程序性伦理问题;(2)在什么条件下我们可以进入临床试验?在这个阶段会有哪些伦理问题?(3)在什么条件下我们可以进入临床应用?这时会有哪些伦理问题?(4)我们应该如何来总结在许多年内几百家医院进行没有得到证明的、不受管制的所谓“干细胞治疗”的教训?(5)我们应该如何与人文社会科学家和公众进行对话和沟通,探讨其社会、环境和伦理的含义,以取得社会的理解?因为这将影响未来世代,并影响基因库,基因库为社会所有成员所有,必须有公众的理解和支持。(6)我们应该如何与国际同行进行合作和对话?我深信,经过这样的思考和研讨后,我们这方面的工作将会做得更好。

(本文在《健康报》,发表时有所删改)

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